POTENZIALI E PROMETTENTI TERAPIE PER LA FIBROSI CISTICA

03 Lug 2014 07:11

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva tra le più comuni e purtroppo letali nella popolazione caucasica; la patologia insorge poiché il gene CFTR presenta delle mutazioni che alterano la struttura e la funzione della relativa  proteina  CFTR codificata (un canale transmembrana del cloro con la funzione di regolare gli scambi elettrolitici tra l’interno e l’esterno delle cellule di molte ghiandole dell’organismo), inficiando il trasporto di ioni cloro attraverso le membrane cellulari. In Italia è diagnosticata 1volta ogni 2.700 neonati. Le conseguenze si hanno a livello delle ghiandole esocrine di polmoni, fegato, pancreas e intestino, causando malattie croniche dell’apparato respiratorio, insufficienza pancreatica esocrina, disturbi dell’apparato gastro-intestinale. Si creano accumuli di muco che purtroppo rappresentano un microambiente idoneo alla proliferazione batterica e quindi ad infezioni che rappresentano la causa principale di letalità.

Buone notizie, da valutarsi con cautela ma che fanno ben sperare, arrivano da oltreoceano.

La multinazionale delle biotecnologie farmaceutiche Vertex ha annunciato, in un comunicato, i risultati preliminari della sperimentazione (in fase 3) di un trattamento combinato di due farmaci, il lumacaftor e l’ivacaftor, che ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi nella funzionalità polmonare in pazienti FC rispetto al placebo.

La sperimentazione ha coinvolto 200 strutture tra laboratori, ospedali e centri di ricerca ubicati sia negli Stati Uniti che in Europa ed Australia. Sono stati eseguiti 2 studi (denominati TRAFFIC e TRANSPORT) che hanno coinvolto 1108 pazienti FC dai 12 anni in sù con due copie (omozigoti) della mutazione F508del, la forma più comune della malattia. In seguito a questa mutazione, la proteina CFTR presenta un difetto che non le fa assumere la forma corretta che le consentirebbe di raggiungere la superficie cellulare dove svolgere la sua funzione.

Il lumacaftor (farmaco correttore) in pratica coadiuva il trasporto della proteina CFTR  spostandola fino al suo sito di destinazione (la superficie della cellula) dove la sua attività è amplificata dall’ivacaftor (farmaco potenziatore).

«Questi dati mostrano prove consistenti di un beneficio clinico sulla funzionalità polmonare e altre misure della malattia» afferma la d.ssa Ramsey, direttrice del Seattle Children’s Research Institute    della Washington University, che aggiunge «i miglioramenti significativi sul fronte delle riacutizzazioni polmonari sono particolarmente importanti alla luce del fatto che tali riacutizzazioni possono rendere necessario un ricovero, un ulteriore trattamento con antibiotici e altri farmaci e provocare danni permanenti ai polmoni»

Il trattamento con questi farmaci ha ottenuto nei pazienti riduzioni significative dei tassi di riacutizzazioni polmonari e miglioramenti significativi sia dell’indice di massa corporea sia della percentuale di pazienti con un miglioramento relativo del ppFEV1almeno del 5% (ppFEV1, volume espiratorio forzato nel primo secondo espresso come percentuale del valore teorico).

Secondo la Cystic Fibrosis Foundation «questi studi confermano che siamo sulla strada giusta per poter fornire trattamenti nuovi ed efficaci ai pazienti con fibrosi cistica (…) segnano un traguardo importante per quasi il 50% dei pazienti, in particolare quelli con due copie della mutazione F508del, la più comune (…) questa potenziale terapia è la prima a combinare due farmaci per colpire la causa genetica alla base della malattia».

La Vertex ha comunicato che entro la fine del 2014 presenterà domanda agli organi competenti per ottenere i permessi al trattamento clinico dei pazienti (di età superiore ai 12 anni e con mutazione F508del) con la combinazione dei due farmaci, sia negli Usa che nei Paesi della UE.

Un altro farmaco sperimentale, l’ataluren, sviluppato da PCT Therapeutics, in uno studio anch’esso in fase 3, ha dato risultati che fanno ben sperare nella terapia di pazienti con fibrosi cistica portatori di una particolare mutazione genetica denominata “nonsenso” che causa la malattia nel 10% di tutti i pazienti con FC. Questa mutazione (classe I) è la più deleteria poiché durante la sintesi proteica di CFTR un codone (dove c’è la mutazione) viene “letto” come uno ‘STOP’ e la costruzione della proteina si interrompe lasciandola ‘tronca’  e non funzionante. L’ataluren si propone come terapia di ripristino proteico con promettenti capacità nella produzione di proteina CFTR funzionante nei pazienti con mutazione nonsenso (THE LANCET Respiratory Medicine).

Specifico ulteriormente che si tratta  di studi sperimentali in fase 3, ancora non approvati per le terapie su vasta scala ma già ad un ottimo punto del loro iter. Si stanno valutando la loro efficacia comparativa (verso placebo e terapie standard), le più frequenti reazioni avverse e la sicurezza/efficacia delle formulazioni.

Allo stato attuale i risultati sono molto incoraggianti.

                                                                                               di Francesco Giongrandi